Den 8. April 1455 valgtes Kardinalen ved Kirken Santi Quattro Coronati til Pave efter et ganske kort konklave på kun 4 dage.

Kardinalen var den spanske Alonso de Borja, som i Italien kaldtes Alfonso Borgia. Det hurtige valg kunne han takke den politiske situation for, da de italienske Kardinaler havde delt sig i to fraktioner, som stod stejlt overfor hverandre. Den ene fraktion arbejdede på at få valgt en Pave fra Orsini-familien, mens den anden støttede valget af en Pave fra Colonna-familien. Da ingen af parterne ville give modstanderne deres stemme, endte alle stemmer med at gå til den udenfor fraktionerne stående spanske kandidat.

Alfonso Borgia stammede fra Valencia, hvor han var født den 31. December 1378, og havde været kannik under Modpave Benedikt XIII (1394-1423). Da Martin V blev valgt til retmæssig Pave, udnævnte han Borgia til Biskop af Valenza. En tid lang fungerede han som rådgiver for Kong Alfonso V af Napoli, men stoppede til slut, fordi han ikke var enig i Kongens antikirkelige politik (ifølge Rendina - se litt note.2).

I 1444 udnævnte Pave Eugen IV Alfonso Borgia til Kardinal ved Kirken Santi Quattro Coronati og han bosatte sig nu i et hus nær ved Colosseum.

I Rom blev Kardinalen medlem af et religiøst broderskab viet til "Lo Spirito Santo" ("Helligånden") i 1446 (L'Arciconfraternita di Santo Spirito, som Pave Eugen IV havde fået genoplivet med sin bulle "Salvatoris nostri" den 25. Marts samme år). Og han deltog i Pavehoffets liv og koncistorier og konklaver: det i 1447, hvor Pave Nikolaus V blev valgt, og det i 1455, der endte med hans eget valg.

Som Pave tog Alfonso Borgia navnet Calixtus III. Han blev kronet den 20. April 1455 og var da næsten 77 år gammel.

Borja-familien var en betydende og stor familie i Spanien og selv havde Calixtus III flere søstre. Som Pave havde han nu mulighed for at sørge godt for dem og deres familier og han gjorde hurtigt nevøerne Luis Juan del Milà og Rodrigo de Borja til Kardinaler. Især denne sidste fik store embeder og han endte da også med selv at blive Pave Alexander VI i 1492.

En anden nevø var Rodrigo's broder Pedro Luis, som fik masser af høje og givtige embeder. Da han ikke havde fået nogen uddannelse indenfor Kirken, kunne han føre sig frem som en verdslig prins, og mængder af spaniere, familiemedlemmer, venner eller bare nogle, der søgte lykken udenlands, kom til Rom i disse år, hvor de af Calixtus modtog embeder af alle slags, som pavelige sekretærer, notarer, arbejdere eller kammertjenere i alle grader.

Calixtus III brugte ikke Kirkens midler på kirkebyggerier og lignende religiøse og kirkelige prestigeprojekter, men han satte meget ind på at få konger og fyrster til at involvere sig i korstoget mod tyrkerne. Til dette formål gav han betydelige midler fra kirkekassen og fik organiseret en flåde på 16 skibe af trirem-typen, som han dog ikke fik meget held med, men dog en sejr ved Metelino under Kardinal Ludovico Scarampo's ledelse. Pavens opfordring vandt ikke meget gehør hos fyrsterne, men i Juli 1456 vandt de kristne korshære under ungareren Johannes Hunyady (også omtalt som Giovanni eller Johan Hunyadi) dog en sejr ved Beograd, som stoppede tyrkernes fremrykning. Andre vendepunkter i kampen på denne tid var den albanesiske frihedshelt Giorgio Castriota Scanderbeg's sejr ved Tomorniza i 1457.

Som tak for den himmelske indgriben i kampen, der gav de kristne sejren i 1456, indstiftede Paven i 1457 en ny festdag: "Festa della Trasfigurazione", der fejres den 6. August, nemlig den dag hvor nyheden om sejren nåede til Rom. Festens liturgiske indhold er den hændelse i Jesu liv, som kaldes "Forklarelsen på bjerget" ("Trasfigurazione di Gesu").

Calixtus III døde den 6. August 1458 i Rom, hvor han blev begravet i den lille Kirke Santa Maria della Febbre, det østligste af de to små runde kapeller, der lå ved siden af den gamle Peterskirke. Selve graven var under Kapellets gulv ved siden af alteret, dækket af en stor marmorsten med påskriften "Callistus Papa III". Pavens nevø, Kardinal Rodrigo Borgia, lod derpå udføre et flot gravmæle for sin onkel på Kapellets væg. Da Kapellet blev revet ned i 1586, gik gravmælet tabt, men Pavens sarkofag og enkeltdele af dekorationen er bevaret og kan ses i kælderen under Peterskirken i de såkaldte "Grotte Vaticane". Både Alfonso Borgia's og Rodrigo Borgia's rester hviler idag i Kirken Santa Maria in Monserrato, hvortil de blev flyttet i 1610.

Efter Calixtus' død blev der optøjer i Rom, hvor folket "gjorde oprør" mod de mange spaniere, "i catalani", som syntes at have taget deres arbejde og privilegier. Tilsyneladende på opfording af Orsini-familien blev Borgia-familiens ejendomme plyndret. Pedro Luis havde frygtet dette og han havde derfor allerede den 5. August solgt Castel Sant'Angelo, som han havde fået af sin onkel, til en gruppe Kardinaler, der lovede at beskytte ham. Han flygtede dog for en sikkerheds skyld fra byen og kom ikke til at vende tilbage.

Calixtus III efterfulgtes efter kun 3 dage af Pave Pius II.

Andre begivenheder i Pave Calixtus III's pontifikat:
1455:
i Maj overgiver Paven en række ejendomme, marker og huse, samt en del af en offentlig vej til den venetianske Kardinal Pietro Barbo, så han kan udvide sit "Palazzo Venezia".
15. Maj udsender Paven bullen "Ad summi pontificatus apicem", hvori han prædiker korstog mod tyrkerne, udskriver tiende til at dække udgifterne og lover syndsforladelse til deltagerne. I løbet af sommeren og efteråret sælger Paven ud af ædelstene, guld- og sølvpynt på bøgerne i Vatikanets Bibliotek for at samle penge til at rejse en flåde, som bygges ved Ripa Grande.
1456:
I Februar måned protesterer Kardinal Domenico Capranica mod Pavens nepotisme, mens Kardinalerne Pietro Barbo og Prospero Colonna forsvarer den.
1. Marts afsejler korstogsflåden fra Ripa Grande, ledet af Kardinal Ludovico Trevisan.
13. Marts udsender Paven bullen "Inter Caetera", hvori han bekræfter Pave Nikolaus V's bulle fra 1455 "Romanus Pontifex".
20. Juni udsender Paven bullen "Cum hiis superioribus annis" / "Bulla Turcorum", hvori han søger hjælp til et nyt korstog mod tyrkerne.
14. Juli sejrer de kristne hære over tyrkerne ved Beograd.
18. September: Paven udnævner Enea Silvio Piccolomini til Kardinal.
1457:
Paven giver sine nevøer flere embeder og fordele. Orsini-familien protesterer.
En stor komet kommer til syne og afstedkommer så stor frygt i Rom, at Paven beordrer særlige bønner og klokkeringning. (Det menes at have været Halleys komet)
16. Oktober: Lucrezia d'Alagno, elskerinde til Kong Alfonso d'Aragona, kommer til Rom for at få Pavens tilladelse til at leve legalt sammen med Kongen. Hun medbringer et enormt følge på blandt andet 500 heste, 50 hofdamer, samt et større pengebeløb, og indbyder til store banketter med kostbart service og madvarer, dans, baller og musik. Den 20. modtages hun af Paven med en stor fest, men må rejse fra Rom dagen efter med uforrettet sag.

Litteratur om Pave Calixtus III:
Lexikon der Päpste und des Papsttums. Redaktion: Bruno Steiner. (Lexikon für Theologie und Kirche kompakt). Freiburg, Herder, 2001.
- side 45/46-47.
Reardon, Wendy J.: The Deaths of the Popes : comprehensive Accounts, Including Funerals, Burial Places, and Epitaphs. Jefferson, North Carolina , and London: McFarland & Co., Reprint, 2010.
- side 155-158.
(1) Rendina, Claudio: I Papi, storia e segreti. Newton Compton editori, 5.ed., 1990.
- side 577-578.
Catholic Encyclopedia: Pope Callistus III.
Miranda, Salvador: Cardinals of the Holy Roman Church: Borja, Alfonso de.
Wikipedia: Pope Callixtus III (engelsk tekst).
Wikipedia: Papa Callisto III (italiensk tekst).