Hensigten med at danne en ny kunstnersammenslutning var at højne kvaliteten i kunsten og kunstnernes anseelse og allerede den 13.10.1577 fik ideens ophavsmand Girolamo Muziano "grønt lys" fra Pave Gregor XIII til at starte en sammenslutning ved navn "Accademia Romana di Belle Arti" med et tilhørende religiøst lægbroderskab (kaldet et "Confraternita", et "Compagnia" eller en "Congregazione") under beskyttelse af San Luca. Desuden skulle der oprettes et "Ospizio", et herberg, for de unge kunnstnere, der kom til Rom for at studere kunst.

For at adskille den nye sammenslutning fra den gamle forening "Università dei Pittori", der stadig holdt til ved Kirken San Luca på Esquilin, fik den nye sammenslutning af Paven lov til at lave deres egne love og en statut.

Girolamo Muziano arbejdede altså ihærdigt på sagen, men det lykkedes ham ikke rigtigt at få den færdig. Dog arbejdede man videre med ideen og sammenslutningen begyndte at mødes i Kirken Santa Martina for foden af Capitol.

Da Kirken San Luca blev revet ned, overlod Pave Sixtus V i 1588 Kirken Santa Martina til sammenslutningen, der nu kaldtes "Accademia dei Pittori". Kunstnerne begyndte straks at tale om en restaurering af den gamle kirke og i 1589 blev alle medlemmerne afkrævet en afgift hertil. Men dette til trods og trods indkøb af et jordstykke trak projektet ud.

Efter Muziano's død i 1592 overtog Federico Zuccari arbejdet og den 14.november 1593 kunne han holde indvielsestalen for Akademiet, som i starten fik til huse i hans nybyggede ejendom i Via Gregoriana.

Snart fik man dog mulighed for at disponere over en tidligere hølade på førstesalen i et hus tæt ved Kirken Santa Martina. Her opstillede man for enden af salen et alter med et maleri af Jomfru Maria og San Luca, som traditionen fortæller var malet af Rafael og oprindeligt hang i Kirken San Luca.

Man arbejdede nu videre på at lave Akademiets statutter, der menes endeligt godkendte i 1595, som regnes for Akademiets officielle fødselsår. Statutterne er siden blevet ajourført utallige gange i årenes løb, ligesom Akademiets navn løbende er blevet ændret.

De første statutter bestemte, at Akademiet skulle bestå af dygtige malere og billedhuggere og at hvert medlem skulle donere et af sine værker til Akademiet til evigt minde. De beskrev de unge kunstneres uddannelse og lagde retningslinier for denne. I 1609 fik kvinder adgang til Akademiet og man påbegyndte en bogsamling. Samtidig bestemtes det, at der skulle være "åbent hus" hvert får på San Luca's festdag.

Som ønsket af Gregor XIII oprettedes der fra starten et tilhørende religiøst lægbroderskab (kaldet et "Confraternita", et "Compagnia" eller en "Congregazione") under beskyttelse af San Luca og ledet af Akademiets formand. Heraf kunne alle kunstnere blive medlemmer med undtagelse af lærlinge og arbejdsmænd. Da denne sammenslutning således var mindre elitær, var den på sin vis en fortsættelse af den gamle sammenslutning "Università dei Pittori".

I 1617 var Kardinal Francesco del Monte protektor for Akademiet, da statutterne påny blev ajourført. Her oprettede man 3 medlemsklasser, én for de almindelige akademimedlemmer, én for æresmedlemmer såsom paver, konger og adelige, og én for særlige medlemmer såsom berømte teologer, filosoffer og forfattere. Samme år blev medlemmernes gaver i form af malerier, tegninger og skulpturer organiseret i en fast udstilling og man føjede hertil portrætter af de pavelige velgørere.

I 1790 flyttede Akademiet til et nyt sæde i en bygning i Via Bonella bag ved Kirken Santi Luca e Martina. I de følgende år fik Akademiet vide beføjelser: man fik gennemført, at ingen kunstbog måtte trykkes uden Akademiets tilladelse, at intet maleri måtte restaureres uden Akademiets tilladelse og navnet blev ændret til "Insigne Accademia del Disegno di Roma detta di San Luca Evangelista".

I 1804 flyttede Akademiet igen til nye lokaler i det tidligere Monastero delle Convertite al Corso, hvori der i 1807 indrettedes undervisningslokaler og en udstillingssal, men snart blev dette hus for småt og man begyndte at se sig om efter andre muligheder.

Under den franske administration i 1810 fik Akademiet overdraget Convento d'Aracoeli, men man fandt denne bygning uegnet og fik istedet tilbudt Collegio dell'Apollinare, hvor der startede en malerskole i 1812.

I 1817 blev Akademiet "paveligt" og skiftede navn til "Pontifica Accademia Romana di Belle Arti detta di San Luca".

I 1825 blev Akademiets undervisning flyttet til La Sapienza og i 1845 til en ny bygning i Via di Ripetta, der stadig huser "Accademia di Belle Arti" og "Liceo Artistico" ("Kunst-Gymnasiet").

Pave Gregor XIV foreskrev i 1834 akademimedlemmerne at bære en særlig dragt: hvide knæbenklæder og hvide strømper med guldtråde, herover en skødejakke i sort stof med turkisfarvet silkebroderi på revers, manchetter og den stive flipkrave samt hvidt silkefor. Hatten var kantet og med hvide fjer og sværdet havde forgyldt skede. Samtidig ændredes navnet endnu en gang til: "Insigne e Pontifica Accademia Romana di San Luca".

Efter Pavedømmets fald og Roms indlemmelse i den nye italienske Kongerige fik Akademiet igen nyt navn og blev nu "kongeligt": "Reale (e Insigne) Accademia di Belle Arti denominata di San Luca". Men allerede i 1873/74 blev kunstundervisningen lagt udenfor Akademiets rammer og sammenslutningen opdelt i Accademia l'Istituto delle Belle Arti og Accademia Nazionale di San Luca. Bygningen i Via di Ripetta blev afstået til undervisningsformål og Akademiet selv vendte tilbage til sit gamle sæde i Via Bonella.

I 1932 blev hele kvarteret omkring Via Bonella jævnet med jorden, da Via dell'Impero (nutidens Via dei Fori Imperiali) skulle anlægges. I starten fik Akademiet lovning på en ny bygning ved den nye gade, men siden blev tanken opgivet og Akademiet fik i stedet overladt Palazzo Carpegna på Piazza dell'Accademia di San Luca, hvor de stadig har til huse.

Idag er Accademia di San Luca opdelt i 3 klasser: én for malere, én for billedhuggere og én for arkitekter. Det står ikke mere for kunstundervisning og afholder kun få arkitekt- og udsmykningskonkurrencer, men har et stor samling af malerkunst og tegninger samt et righoldigt bibliotek og afholder regelmæssigt udstillinger i Palazzo Carpegna.