Allerede før Kardinal Montalto blev Pave Sixtus V i 1585 opkøbte han jord på Esquilin, hvor han lod Domenico Fontana anlægge et pragtfuldt landsted, Villa Peretti, med haver, park, alléer prydet med statuer, fontæner, blomsterbede, frugttræer og buske samt havedamme og forskellige bygninger, som Fontana også tegnede. De første planer stammer måske fra 1576-80.

I 1585 påbegyndte Kardinalen arbejdet på Capella Sistina i Kirken Santa Maria Maggiore.

Efter at Kardinalen var blevet Pave i 1585 lod han straks en mængde arbejder sætte i gang, ligesom han tog fat på at udvide og forbedre Villa Peretti. Også disse arbejder kom Domenico Fontana til at stå for.

1585 genopbygningen af den antikke akvædukt Aqua Alessandrino, herefter kaldet Acqua Felice efter Pave Sixtus V' s døbenavn, Felice Peretti.

1585-87: Moses-Fontænen.

1585-90: La Scala Santa ved San Giovanni in Laterano bygget efter ønske af Sixtus V for at bevare pavernes gamle privatkapel (Sancta Sanctorum).

1586: Lateranpaladset (Palazzo del Laterano)

1586: Obelisken på Peterspladsen flyttet ind på midten af pladsen.

1586: Paven lod anlægge en ny vej istedet for en gammel sti (den antikke Vicus Portae Viminalis) ad den strækning, der idag hedder Via del Viminale og Viale Enrico De Nicola. Langs vejen byggede Fontana en havemur ind til nordsiden af Villa Peretti.

1587: "Porta Quirinale", en ny port og og hovedindgang i muren ind til Pavens landsted ved krydset af nutidens Via del Viminale, Via Giovanni Amendola, Via delle Terme di Diocleziano og Viale Enrico De Nicola.

1588: Vaskepladsen "I Lavatoi di Termini" tegnedes af Fontana.

1588-89: i Kardinal Montalto's landsted på Esquilin byggedes selve hovedbygningen Villa Peretti (eller "Palazzo Sistino"), senere kaldet Palazzo di Termini eller Palazzo Massimo, der nu er forsvunden. Palæet blev bygget på en af exedra'ene i ruinerne af ydermuren til Diocletian's Termer, der brugtes som fundament.

Mange af de gamle Termeruiner var faldefærdige eller stod i vejen for Sixtus V's byggeplaner og han beordrede dem uden tøven fjernet. Domenico Fontana stod for disse nedrivninger og af hans regnskabsbøger kan man se, hvorledes disse rester blev brugt som underlag for de nye gader og i fundamenterne til de nye bygninger.

I forbindelse med havemuren og det nye palæ byggedes mod nord en række huse til brug for handlende og håndværkere, de såkaldte "Botteghe di Farfa".

Samtidig udvidedes Pavens landsted og haveporten "Portone Viminale" (der lå ved det nuværende hjørne Via Cavour, Via Torino, Via Rosmini) blev tegnet af Fontana.

Fontana del Prigione, en fontæne i Villa Montalto, der stadig findes. Den blev i 1938 genopbygget i Via Mameli under Gianicolo-højen. "Fontane de' Lioni", der lå omkring nutidens Via Marsala, eksisterer derimod ikke idag. Ligesom havedammen "La Peschiera", som lå omtrent ved hjørnet af Via Agostino Depretis og Via del Viminale.

1588: Domenico Fontana fik et jordstykke forærende af Sixtus V, beliggende omtrent ved hjørnet af nutidens Piazza dell'Esquilino og Via Urbana. Her byggede Fontana senere et hus til sig selv.

1588-1603: Fontana arbejde med restaureringen og renoveringen af den gamle "Titulus Gai", Kirken Santa Susanna ved nutidens Via XX Settembre. I arbejdet deltog også Domenico Fontana's nevø Carlo Maderno.

1589: Marcus Aurelius-Søjlen forsynedes med ny base tegnet af Fontana, samtidig erstattede han statuen af Kejseren på toppen af søjlen med en statue af San Paolo.

Domenico Fontana deltog også i planerne til og udførelsen af udbygningen af Quirinalet til en pavelig sommerresidens.

Palazzo del Drago på hjørnet af nutidens Via XX Settembre og Via delle Quattro Fontane tilskrives også af nogle Domenico Fontana. Bygningen er fra slutningen af 1500-tallet.

I Kirken San Silvestro al Quirinale er der på den nye indgangsvæg opsat to gravmæler, der stemmer fra den gamle kirkevæg eller fra de to nu nedrevne kapeller. Til højre ses gravmælet for Kardinal Federico Cornaro, der døde i 1591. Det menes udført af Giovanni Battista Della Porta, måske efter Domenico Fontana's tegning, og består af en sarkofag i sort marmor og en buste af den afdøde. Til venstre er der et gravmæle i mangefarvet marmor for juristen Prospero Farinacci, der døde i 1618. Det er muligvis udført af Domenico Fontana.