Denne religiøse sammenslutning var et lægbroderskab, som den 20. Maj 1572 blev grundlagt af Kardinal Inigo d'Avalos som almindeligt broderskab: Confraternita dei Napoletani, men i 1585 ophøjet til Ærkebroderskab: Arciconfraternita.

Ved grundlæggelsen havde Kardinalen sikret sig Pave Pius V's godkendelse og muligheden for at benytte Kirken San Trifone som Broderskabets domicil.

Fra San Trifone, som passedes af Augustinermunke, flyttede Broderkabet til klosteret ved Kirken Sant'Aurea i Via Giulia, hvoren gruppe Dominikanernonner havde deres hjem i Monastero di Sant'Aurea.

Den 30. Januar 1574 kunne Broderskabet købe bygningerne, da Dominikanernonnerne flyttede ud til Kirken San Sisto Vecchio ved Via Appia. Sammen med kirke- og klosterbygning overtog de også nogle tilhørende vinmarker, haver og jordstykker, hvorpå de kunne udvide deres aktiviteter. I løbet af 1600-tallet lod Broderskabet bygge en ny Kirke viet til Lo Spirito Santo (Helligånden) og i starten af 1700-tallet også et nyt domicil i stedet for det gamle Kloster.

Den 1. Maj 1585 ophøjede Pave Sixtus V Broderskabet til Ærkebroderskab.

I 1740 fik Broderskabet nye statutter forfattet af 2 Kardinal-protektorer: Domenico Orsini og Trojano Acquaviva. Denne sidste var også Spaniens Ambassadør i Rom. Det var imidlertid ikke ualmindeligt med spansk deltagelse blandt napoletanere og Anselmi (se litt.note nedenfor) lister da også Spirito Santo dei Napoletani blandt de spanske kirker i Rom.